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中美生物医药协会(CABS)方瑞贤生命科学奖颁奖典礼演讲, 2016年5月7日 (中译) 在科学与人文之间陈乐宗非常感谢。很荣幸来到这里并接受此项殊荣，我至为感激。这一奖项称许我为“生命科学领域的先见者”，这样的赞誉让我感到些许矛盾。我感觉“先见者”一词蕴藏了一个人能够洞悉未来的涵义。诚然，自古以来，人类便渴望知晓未来。那些自诩拥有这种非凡能力的人被称为预言家、先知、占卜大师、神通、哲人云云。依据当时社会的情绪，他们或蒙赞誉，或被鄙夷。即便像牛顿这样伟大的科学家也不例外。他曾殚精竭虑地探究圣经《旧约•但以理书》和《新约•启示录》中的先知预言，但他在这方面的洋洋著述，并没有像他在数学和物理领域的著作那样成为传世经典。相较之下，神秘预言家诺查丹玛斯（Nostradamus）的预言集自16世纪以来便持续畅销。每逢世界进入动荡不定的时代，他的读者群便会扶摇直上。我们渴望知悉未来的动机源于人类与生俱来的不安全感。未知的将来让我们恐惧，恐惧掌控着人类一族。托马斯•霍布斯（Thomas Hobbes）描述原始时代人类的生活状态时说，他们时刻生活在对暴死的恐惧之中，因为生命总是如此孤单、穷困、恶劣、野蛮和短暂。尽管现代社会极大改善了人们的物质条件，但现代人的内心世界仍然恐惧重重。19世纪的英国诗人马修•阿诺德（Matthew Arnold）在描述即将到来的“现代世界”时感叹——世界再无确定性了（《多佛海滩》第5小节）。对知晓未来的渴望揭示了人们对安全感的渴求，也正是这种求生的本能驱动人类不断探知未来。说到我在生命科学领域的工作，我可以向你们保证，我没有预测未来的能力——从前未有过，以后也不会有。在生物科技领域，如果我在某些事情成为主流之前就有所行动，因而让我看上去先知先觉，那不过是因为我比大多数人更早涉足这一领域而已。我生逢其时其地，有幸赶上了生技时代的到来；而我自己的各种人生经历，亦使我得以参与其中。回顾往昔，塑造我的这些人生经历骤看起来更像是一系列偶然事件的组合。在我人生的旅途中，每次走到一个分岔路口，我只是选择当时自己认为正确的方向，并不是什么宏伟规划的展开，所谓的规划其实都是事后的总结才呈现出来的。如果因此给我冠以“先见者”之名，不免流于历史修正主义。以传奇性叙述为成功人士歌功颂德，一直是很见成效的一种渲染手法。风险投资人要做的就是创造未来。现有的带给我们憧憬，引导我们投资，以创造现所未有的。那么，那些不知未来的人又何能参与创造未来呢？风险投资的决策是如何制定的？我为什么选择投资此项目，而非彼项目？在生物科技领域里，可投资的机会多如牛毛，这令从业者既庆幸，又困惑，我们的难题是可供选择的机会太多了。尽管科技和医学发展日新月异，但我一直惊讶解决人们医疗需求的方案总是处于供不应求的状态。一方面，我们奋力解决未被满足的医疗需求，但同时，现代社会又在穷凶极恶地制造条件，增加疾病负担，这一点我将稍后再说。现在，容许我专注投资决策的问题。我可以肯定地说，在我进行投资决策时，市场规模和药品定价从来都不是我关注的重点。从起始就去预估一种药品的潜在利润对我来说索然无味。这并非是我对于投资的收益不闻不问，实际上我也会留意研发一种新药的财务可行性，但仅限于从当今医疗经济的视角去看待该新药在临床的应用。我从来不会对着一堆表格做财务预测。在我看来，基于一系列随意制定的假设去预测未来，是一件很无聊的事情。首要之一点，我是把在生物科技领域的投资视为对科学的投资。我认为自己首先是一个科学家，然后才是一个投资人。引导投资人行为的是其对于潜在收益和风险的考虑；而引导科学前行的，无他，就是科学家的好奇心——至少在科学研究不受包括财务和时间在内的其他因素约束的理想状态下是这样的。现代科学的大量成果也正是在这种状态下诞生的。尽管我兼有科学家和投资人的双重身份，但这丝毫不会弱化我对于“科学应该由好奇心驱动”的信念，以及由此产生的行动。然而，我想补充强调，科学家的好奇心不应是一种原始的好奇心。如果一个科学家对所有事物都同等好奇，那么我反倒会质疑他的头脑是否曾得到充分发展。一般而言，通过学习和见识，科学家的“好奇心”是应该得到锤炼和塑造的，这也是为什么年轻科学家能够从与大师的接触中受益匪浅的原因。在某种意义上，他们并不是简单地从大师们那里获取知识，而是通过与大师的互动来诱发自身的好奇心。正因为如此，我对一个科学家水平的评估并非基于他给出的答案，而在于他提出的问题；当我评估一个培养科学家的课程时，我观察的是学生们提问有多活跃，以及他们所提问题的质量如何。作为风险投资人，经常有人带着项目来找我寻求资金。这些年我减少了看项目的数量，但每年仍然会听不下一百个项目报告。我的主要任务是提问题。当然，我不可能在每一个项目领域都是专家，但很多人都说我提出的问题切中要害，并且从与我的讨论中获益良多。那么我是如何迅捷地进入每个主题的核心的呢？专业知识是必须的，但却不足以应付。只有把新的知识置于自己原先的知识谱系中时，才能产生有深度的问题。事实上，科学家走向成熟的过程，是其不断丰富自己的科学基底、拓展自身知识谱系的过程，也是其持续磨砺将新知识放置于自身知识谱系的能力的过程。至于我的知识谱系，我将其形容为“生命是如何运行的“。我知道这样一个笼统的说法可能会让人摸不着头脑，但我是刻意模糊的。这是一种感觉，一种认知，以及伴随着这种认知而产生的对生命运行基本规律的尊重。这些基本规律对于生物圈的一切生命普适皆准，它们共同描绘了“生命是如何运行的”的概貌图景。有一些生命运行的基本规律是通过对整个生物圈的观察推演出来的。应当强调，我所指的生物圈是涵盖自然界所有生命形式的生物圈。我们在研究蠕虫、非洲蟾蜍、斑马鱼或者果蝇等不同物种时，暗藏一个假设，即对它们的研究成果是可以应用于其他物种的，尽管在进化树上它们彼此相距遥远。例如，我们在线虫或果蝇体内发现某个基因，这会引导我们在人体中寻找类似基因的同源体。我所说的生命运行的基本规律，既存在于生物体层面，也存在于分子层面。它们既有目的论的意义，也有还原论的意义。我将对我所说的基本规律举例加以说明，同时关注它们与新药开发的联系。首先是冗余原则。就生命体本身的存活而言，冗余并非必须，但生命体如要在持续的内外冲击中存续，它必须是在一定程度冗余的基础上组织起来的，这与飞机必须安装备用导航系统和液压系统的道理一致。回顾核酸研究早期，科学家们惊奇地发现，RNA和氨基酸之间的密码子编码实际上是简并性的（此处简并是在数学意义上而言的）。简并性就是冗余原则的一种表现，大自然依靠它来减弱突变的后果。又如，许多蛋白质存在不同亚型，它们之间就实现某些功能而言，至少部分可以相互补偿。再如，很多生物信号传导中既有经典通路，又有备选通路；一些受体的激活可以是内源性的，也可以是外源性的，可以依赖配体，也可以独立于配体。因此，药物开发也必须事先考虑到，如果只阻断一条通路，未被阻断的冗余通路可能会取代其功能。除冗余性原则之外，生命组织让自身系统达到强健稳定的另一原则是多层次控制。人们一度普遍认为基因测序可以解开所有生命的奥秘。这种对于生命运行的单层、单向和线性的理解充其量是一种误导。与所有设计精良的系统一样，生命系统必须具备带有反馈环路的多层次控制，以达到强健稳定，即专业上所称的鲁棒性，又同时能对新的输入有所反应。表观遗传学因素和执行调控功能的RNA是多层控制的现成例子。遵循孟德尔规律，但不完全显性的遗传性疾病，是证明系统存在多层次控制的另一条线索，这个问题在遗传学领域长期未获得解释，但新近发表的就50万人基因图谱的研究对此现象的描述，已由家族谱系提升到DNA序列层面。异想天开，当基因失灵时，蛋白质的翻译后修饰可能就是最后的一道防线。除鲁棒性之外，生命体的运行也是高效经济的。生命体绝不会负载过多毫无意义的累赘。与其把那些大量的非编码DNA称为垃圾DNA，我更愿意认为这些DNA的功能尚未被发现。与其在大自然面前妄自尊大，倒不如承认我们的无知，这才是更加审慎的态度。在RNA的层面，不同开放阅读框的转录和选择性剪切是大自然高效利用信息存储的鲜活例子。就蛋白质来说，一种蛋白质在细胞中的某个部位执行一种功能，而转移到细胞的其它部位时，则执行完全不同的另一种功能，这样的情况并不少见。以细胞色素C为例，它究竟是在电子传递链中起作用，还是在细胞凋亡过程中起作用，取决于它是位于线粒体内膜上，还是在细胞质内。还有一些具有多个结构域的蛋白质，每个结构域都能激活不同的生物学功能。这些蛋白质在生物化学通路上扮演共享节点的角色，因此创造了一种相互重叠的网络结构，像mTOR 和AMPK这样的蛋白质即是很好的例子。这提醒我们，新药开发中的治疗窗口问题并不仅仅源于所谓的脱靶结合，亦是生命的运行机制本身所造成的，因此无可避免。在硅谷创造出以Uber和Airbnb的服务为代表的分享经济之前，大自然早已发现了提升效率的方法。共生是生命基本规律中的另一个重要原则。医学上一直以为，人对其健康结局是可以全权自决的。而近期在人类肠道共生菌群方面的突破性研究成果颠覆了这一传统观念。大量实验结果显示，通过改变肠道菌群的组成，可以改变宿主的代谢、免疫系统以及对癌症的易感性，甚至影响到宿主的情绪和行为。滥用抗生素造成的危害，更凸显了这种人和体内寄生菌群“敌我分明”观点的错误。反之，肠道菌群也为宿主健康的干预提供了另一条途径。我们投资的一家公司，正在尝试以对肠道菌群的调节取代抗生素，来促进牲畜的生长。让我再用一个例子来进一步说明。在肿瘤领域，我从未投资过激酶抑制剂项目，即便激酶抑制剂的前景一度极其诱人，被认为克服了长期以来困扰所有癌症治疗方法的治疗窗口的问题。虽然人们创造了靶向治疗这样动人的词汇来描述激酶抑制剂，我对这个想法却颇不以为然。一种药物对其靶点的靶向性越强，它施加给靶点使其突变和逃脱药物杀灭作用的压力也就越大。在抗生素和抗病毒药物上的经验已经充分证明这一点。调适能力是生命运行所依赖的基本原则之一。在我看来，靶向治疗的疗效必定是短暂的，肿瘤细胞基因组的不稳定性使其更是如此。我虽然对靶向治疗持保留态度，但绝非对这种治疗方案表示轻蔑。即便只能将患者的存活时间延长多几个月，对于癌症患者及其家人来说仍是弥足珍贵的。我也认同，正如抗病毒药物的疗法，多种靶向治疗药物的联用可以大大降低肿瘤细胞逃脱的几率。尽管我衷心地为靶向治疗取得的进展欢呼，并将其视为肿瘤治疗领域的重大里程碑，但这依然不是我乐于投入时间和资源的方向。我在科学上的偏好，某种程度上就有如不同的人对不同葡萄酒的偏好，有人喜欢甜，有人喜欢干；在饮食口味上，湖南人喜欢辣，上海人喜欢甜。影响一个人偏好的最强因素，除了基因，就应是其自小的家庭生活习惯。我太太是广东人，她成长的家庭从来不吃辣食。所以直至今日，有一丁点辣味的食物她都难以入口。由此我想到，我在求学生涯的晚期才进入生命科学，这对塑造我的学术偏好起到了关键性作用。在转投生命科学之前，在本科和研究生阶段，我在物理学和工程学的领域里屡换专业，可以说我是在科学的广阔天地里遨游了一圈以后，才最终驻足于生命科学。这样的经历，让我在看待问题时更注重大体，而不拘于小节；面对特殊性之时，我会不忘一般性，并且将特殊性置于一般性之下检验。我的思考习惯是，将科学的发现置于“生命是如何运行的”这一框架之下，探索其优点、缺点和适用范围。我在生物科技风险投资里的成长，很大程度上就是我更能把任何一个投资方案提炼为几个基本特征，并将它们放置于我关于生命运行基本规律的知识谱系中进行对照，从而对它们进行评估。由于我的投资涵盖了不同的治疗领域、诊断及医疗器械，得助于投资的多元化，涉足于多领域让我的知识谱系得以不断扩张。有鉴于此，今天生命科学的博士课程仅仅强调聚焦，而不注重拓宽，令我感到遗憾。科学发现爆炸式的涌现，迫使学生不得不更加专注于自己的课题，否则就无法完成论文，这真是一种意想不到的矛盾；另外，实验工具的泛滥束缚了学生的思维，让他们只去问那些套用现成工具就可以解答的问题。工具取代了思想，成为学生开展研究的出发点；最后，面对研究经费的紧缩，同行评议制度也使得基金申请者的研究方向趋于狭窄。大视野的、开放式的，或者看起来异想天开的提案变成了学术界的禁忌，这种科研经费申请书写出来也是夭折的婴孩，过去的 “蓝天白云”已经变成了今天的“死亡地带”。想要在当今科学界生存，最保险的做法，或者说唯一的做法就是提出“小问题”，而不要操心“大问题”。目前，整体的科研环境都限于小步渐进，把大胆的新思维拒之门外，这对未来的科学发展来说绝非好事。过去几年，中国生物科技领域的投资突然变得极受追捧。那些在房地产、煤矿、制造业和信息科技领域发迹的豪客们蜂拥而入，投资于生物科技。我听这些资本豪客对他们所投资的生物科技项目侃侃而谈，但遗憾的是，他们中的很多人不过是投资了一些被夸大的项目而已。我并不是说那些把项目推介给他们的人都是骗子，那些人可能对自己的项目是诚挚的，但因为项目是在非常局促的视野中构想出来的，受限于推介者自身狭隘的专业能力，它们大多先天不足。现在让我重回此前提到的那个一直让我惊讶的问题：未被满足的医疗需求好像永无止境。我们一边解决问题，一边又不断创造新问题。中国历史上从未有过儿童肥胖症的大规模流行，而今中国肥胖儿童处处可见；以前的美国孩子是吃着花生酱三明治长大的，但现在含有花生成分的食物都必须附上标识，以警示花生过敏者；18岁以下的美国儿童中，每10个孩子就有1例患有哮喘；最新统计数据显示，韩国每38个新生儿童中就有一个自闭症患者；在美国，每8名女性就有1名在其一生中将会罹患乳腺癌；六成美国人必须长期服用各种慢性病处方药，最常见的包括治疗高血压、高血脂、慢性疼痛、抑郁症的药物。此外，还有各种新出现的微生物病原体，从耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐抗生素的结核菌，到新出现的病毒诸如HIV、SARS、MERS、切昆贡亚热（Chikingunya）、禽流感、猪流感、埃博拉和寨卡病毒等等。对此局面，无论从绝对视角还是从相对视角看待，人类的疾病负担形势之严峻都令人咋舌。笼统的健康统计数据还掩盖了另一个问题——健康不平等。在一些高风险地区，某些疾病的发病率会飙升。几周之前，我在芝加哥得知，该城市南区的儿童患哮喘的风险是北区儿童的8倍。正如所料，芝加哥南区是贫穷区，而北区则为富裕区。从事流行病学研究的马尔毛特（Michael Marmot）教授发现，就苏格兰格拉斯哥地区男性而言，穷人和富人的平均寿命差距达15年。我最近听了一场来自田纳西州一所传统黑人大学男声合唱团的音乐会，演出中一首歌的歌词引发我对健康不平等的思考：“如果健康可以用金钱购买，那么富人活，穷人亡。” 我对一些项目的投资，正是出于对健康不平等问题的强烈社会责任感。例如，我的投资组合中有一家名叫Matrivax的公司，他们尝试用一种新的化学方法大幅降低肺炎链球菌结合疫苗的生产成本。你们有孩子的都知道，这种疫苗在美国要280美元一支，来自发展中国家或家境贫困的孩子不可能用得起这样的疫苗。中国的媒体也时常痛诉，普通的中国家庭难以承受这种价格昂贵的疫苗。由于这种疫苗的多价属性，以及它的抗原为多糖而非蛋白质，这种疫苗的生产成本非常昂贵。如果沿用将多糖抗原逐一与蛋白质载体偶联的生产方式，疫苗成本下降的空间极其有限。只要没有人找到成本更低的疫苗生产方式，辉瑞和葛兰素史克公司便能继续以敲诈性的价格销售这种疫苗。诚然，生物科技领域不可能像IT领域那样，以不断降成本的策略来对行业进行颠覆，但至少我们应该朝着这个方向砥砺前行。对IT产品而言，成本降低是生意；对疫苗而言，降低成本则关乎人命。科学是价值中立的，社会良知则是有价值取向的。爱因斯坦和理查德•费曼（Richard Feynman）在其晚年都曾就此分歧有所论说。如果站在纯粹科学的角度评价生物技术的发展，我们大可自鸣得意于各种新产品。毋庸置疑，这个领域取得的进展是瞩目的。然而，我们不该被科学必胜主义冲昏头脑，并请不要忘记希腊神话的提示——傲慢乃悲剧之根源。正视全球的医疗需求，我们应当感到惭愧，我们能做到的实在是微不足道。我虽有幸参与过令人兴奋的科学突破，但却无法摆脱时不时向我袭来的悲愤。人类的困境、席捲世界的社会不公，以及我们对减轻人类痛苦的无能为力，都让我义愤填胸。更令我哀叹不已的是，那种漠视人类生命的贪婪行径仍在腐蚀社会。一方面，有些极具潜力的治疗方法，仅仅因为缺乏专利保护，被认为无利可图，因而无人开发；另一方面，知识产权却被用作药品掠夺性定价的护身符。多少前景广阔的科研项目，因为缺乏经费而被迫放弃，但是大量资源却被浪费在由政治目的驱动的项目中，即便这些项目在科学上是漏洞百出的。如果我的观点听起来让人觉得悲观，那是因为有时我的确悲观。曾在英国被评为20世纪最具影响力的书籍之一的《两种文化》（The Two Cultures ）的作者斯诺（C.P. Snow）认为，科学家天性乐观，而人文主义者本性悲观。这悲观并非毫无依据，人文主义者也不是在无病呻吟。任何一个对人性的冷静观察者，岂能长期乐观；任何一个曾往深渊窥视者，岂能不被悲观吞噬。 … Continue reading →